221级周瑜副本的难度比起220级副本下降了许多，主要体现在NPC攻防血的大幅下降。该副本一共5个NPC，每个NPC都带有第二车，拥有第二战车的护盾特效，NPC都有战法且战法打4排，战法是赤焰迷阵，和觉醒周瑜战法相同且具备觉醒周瑜的被动技，但该被动火烧不破甲。该副本中NPC会抵挡非觉醒武将的战法，所具备的孙策霸气效果比220级副本稍弱。
基本配置需要9.0珍宝，第三战车9363，御宝3红甲、1流光，其余全带黄鞋或绿符，4个紫色勋章，黄月英、夏侯渊觉醒，神兵器平均210级。觉醒夏侯渊或甄姬（极驱虎，御宝、勋章随便，第三战车）是比较稳妥的选择，因为NPC会抵挡非觉醒武将战法。觉醒黄月英带副将孙权（极灵龟，2红甲，2紫色勋章，第二战车）可以借助第一武将的buff效果，基本可以一穿四、一穿五。如果做不到一穿五，后面再安排武将收尾。
觉醒周泰带副将夏侯惇（极霸下，1红甲1流光，2紫色勋章，第一战车，高级方圆阵）主要负责打第4、5NPC残兵。觉醒甘宁带副将诸葛亮（极凤凰，御宝、勋章随便）由于前面NPC战法会混乱，所以要看黄月英的运气。运气好，黄月英就能多打几个，后面的甘宁都不需要上阵；运气一般的话，甘宁最后也就是收尾，没什么太大的压力。第五将随便，如果前面正常发挥，基本不需要第五将出马。
221级周瑜副本难度不高，能过220副本的基本都能过221。就算拿平时国战的武将、不换将也可以打，只不过可能会多耗一点时间。由于NPC战法是周瑜战法、带混乱，所以有个小插曲就是看黄月英被NPC战术克制的程度。一般来说，3个武将就可以搞定的，最多有4个武将也足够了。虽然221级周瑜副本的难度有较大幅度的下降，但不可否认的是后面的222—224级副本恐怕不会这么容易。
装备方面，优先选择增加攻击和生存能力的套装，比如真·烛龙套装可以全面提升攻击、防御和血量，同时增加战法伤害和暴击率，适合攻击型武将。真·灵龟套装以防御为主，大幅增加生命值和防御力，同时减少受到的战法伤害，适合防御型武将。真·凤凰套装以策略值为主，增加策略值和战法发动概率，同时减少受到的策略伤害，适合策略型武将。
优先提升攻击和防御属性，确保武将能在战斗中存活并打出足够的伤害。如果资源有限，可以优先强化攻击型武将的装备，比如黄月英和夏侯渊，他们的表现直接影响到通关的顺利程度。
